Dire quante persone soffrono della malattia PolG, un quadro raro, è praticamente impossibile. Stiamo comunque parlando di un problema che nasce su base genetica e in pratica porta progressivamente le cellule dell’organismo a non avere a disposizione l’energia necessaria. Con tutte le conseguenze che questo comporta. Il 9 marzo 2025 la morte a 22 anni del Principe Federico di Lussemburgo a causa della PolG ha acceso l’interesse su questa malattia.
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Cos’è la PolG e come nasce
Come segnala la POLG Foundation i mitocondri all’interno della cellula hanno il compito di tramutare molta dell’energia che viene dal cibo in adenosina trifosfato (ATP), il trasportatore energetico del corpo. Per questo i mitocondri sono particolarmente numerosi nei tessuti ad alta richiesta energetica e attività metabolica, come ad esempio il fegato.
Ciò che non si sa è che i mitocondri hanno anche un loro DNA che si replica al loro interno in modo indipendente dal dal ciclo cellulare ed è eseguita dall’enzima polimerasi γ. La polimerasi γ è codificata nel nucleo cellulare dai due geni PolG e PolG2. Sono state descritte più di 200 mutazioni in PolG associate a malattie.
Individualmente, o più spesso in combinazione, queste mutazioni producono polimerasi γ con funzionalità compromessa, con conseguente replicazione meno efficiente del DNA mitocondriale e conseguenze disfunzioni dei mitocondri. Così si può sviluppare una malattia che si manifesta soprattutto interessando prevalentemente parti del corpo particolarmente bisognose di energia (sistema nervoso centrale, muscoli, fegato, ecc.) e in modo variabile per quanto riguarda l’insorgenza (dalla prima infanzia all’età adulta) e la gravità (da grave a lieve) e sono molto ampi, spaziando dall’epilessia all’insufficienza epatica, dall’oftalmoplegia alla debolezza muscolare.
Infatti, si sa poco su cosa causi esattamente la comparsa clinica della malattia e quali fattori esterni contribuiscano allo sviluppo dei sintomi e alla loro gravità. Ad oggi, purtroppo mancano ancora terapie mirate.
Cosa sono i mitocondri e le malattie mitocondriali
I mitocondri rappresentano le centrali energetiche delle cellule che permettono loro di funzionare a pieno regime. Presenti in grandi quantità nei giovani (2000 – 2500 per cellula), a poco a poco scompaiono con l’età e quelli che rimangono sono meno efficienti e producono più rifiuti.
Da questo malfunzionamento consegue un deficit energetico importante implicato nella maggior parte delle malattie degenerative associate all’invecchiamento: disturbi fisici e cognitivi, degradazione cellulare accelerata, disturbi cardiovascolari.
Ma attenzione: le malattie mitocondriali non sono legate solamente alla degenerazione naturale per la senescenza. Nel loro complesso queste malattie colpiscono circa un bambino ogni 5000 nati. Le forme infantili sono in genere particolarmente serie e possono manifestarsi con sintomi complessi e molto variabili che comprendono encefalopatie, grave anemia e disfunzione pancreatica, gravi cardiomiopatie ipertrofiche e neutropenia, epatopatie, gravi miopatie o coma cheto-acidotico con disfunzione epatorenale.
Nell’età adulta, i sintomi più ricorrenti sono l’intolleranza allo sforzo, debolezza e dolori muscolari che compaiono dopo l’esercizio, spesso sotto forma di crampi. In molti casi sono presenti disturbi della motilità oculare.
