Qualcuno l’ha definita la “quarta gamba” delle cure dei tumori. E non ci sono dubbi che l’immunoterapia possa rappresentare una delle rivoluzioni più importanti dell’oncologia moderna. Con la sua azione, in pratica, si comporta come un “maestro” invisibile per i sistemi di difesa dell’organismo.
E pur se non colpisce direttamente il tumore, aiuta il sistema immunitario a riconoscerlo e combatterlo, con risposte che possono portare all’eradicazione della malattia anche in fase avanzata.
Le ricerche dicono che questi obiettivi possono essere raggiunti in malattie molto serie, come il melanoma o il cancro del polmone.
Attenzione però: se un tipo di lesione può rispondere all’immunoterapia, ci sono tumori solidi che invece non sembrano reagire a questo approccio. In pratica sono “freddi”. Ma oggi una ricerca italiana apre la strada per “scaldare” queste neoplasie, rendendole potenzialmente attaccabili dalle terapie che agiscono sul sistema immunitario. Questa strategia potrebbe rivelarsi una “svolta” per molti tumori del colon-retto, del pancreas e della mammella.
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Rendere “caldi” i tumori
Ad aprire la via è una ricerca pubblicata su Cancer Discovery e condotta da ricercatrici e ricercatori di IFOM, l’Istituto AIRC di Oncologia Molecolare, delle Università di Torino e di Milano. I dati ottenuti hanno mostrato come una molecola sperimentale possa accendere “segnalatori” sul tumore, trasformarlo in un bersaglio per il sistema immunitario ed estendere il beneficio dell’immunoterapia a tumori che oggi ne sono esclusi.
Perché è importante? I tumori “freddi” sono poveri di segnali capaci di attivare le difese immunitarie. Per questo l’immunoterapia non rappresenta ancora una risorsa per la maggioranza dei pazienti con questi tipi di cancro, che non hanno determinate caratteristiche biologiche e non possono beneficiare di questa opzione terapeutica.
“Nel tumore del colon-retto solo una piccola quota dei casi metastatici, circa il 5%, presenta le caratteristiche molecolari che oggi permettono di predire una buona risposta all’immunoterapia; nel tumore del pancreas questa percentuale scende a circa l’1-3%, mentre nel tumore della mammella il beneficio è per ora limitato soprattutto a sottogruppi selezionati, tra cui alcune forme di tumore triplo negativo – spiega Alberto Bardelli, direttore scientifico di IFOM e ordinario presso l’Università di Torino”.
Così il tumore diventa “visibile”
I ricercatori si sono concentrati in particolare su uno dei sistemi che mantengono fedele l’informazione contenuta nel DNA, il cosiddetto “mismatch repair”, il meccanismo cellulare che corregge gli errori che si accumulano quando il DNA viene copiato durante la replicazione cellulare. In modo apparentemente controintuitivo, i ricercatori non hanno cercato di preservarne la funzione, ma hanno trovato il modo di bloccarne temporaneamente l’attività.
“I risultati ottenuti con il nostro studio dimostrano che è possibile usare una molecola per trasformare un tumore inizialmente invisibile al sistema immunitario in uno riconoscibile e quindi trattabile con immunoterapia.
È un cambio di paradigma: non colpiamo solo la crescita del tumore, ma ne riscriviamo il dialogo con l’organismo – commenta Alberto Bardelli –“. Fino a oggi si sapeva che i tumori con difetti naturali in questo sistema accumulano numerose mutazioni e diventano più facilmente riconoscibili da parte del sistema immunitario. Non era noto però che fosse possibile riprodurre farmacologicamente questo stato, inducendo artificialmente la stessa vulnerabilità. I dati hanno mostrato che questo è possibile grazie a NP1867, una piccola molecola sperimentale capace di bloccare in modo selettivo PMS2, una delle proteine chiave del sistema di “mismatch repair”.
Così le cellule diventano sensibile all’immunoterapia
A questo punto gli scienziati hanno effettuato esperimenti con cellule tumorali in coltura e animali di laboratorio con alcuni tipi di cancro, effettuando analisi genomiche longitudinali per seguire l’evoluzione delle cellule dopo trattamento prolungato con l’inibitore del meccanismo di riparazione del DNA.
Dopo tale trattamento le cellule tumorali hanno acquisito le caratteristiche tipiche dei tumori naturalmente sensibili all’immunoterapia: un alto carico mutazionale, ovvero un grande numero di alterazioni genetiche, una presenza di nuovi antigeni e una maggiore immunogenicità.
Le nuove mutazioni generate dal trattamento agiscono come piccoli “segnalatori molecolari”: producono proteine anomale che il sistema immunitario può riconoscere più facilmente, rendendo visibile un tumore che prima sfuggiva alle difese dell’organismo.
L’originalità dell’approccio sta nel fatto di puntare a guidare l’evoluzione tumorale verso uno stato vulnerabile all’immunoterapia. E gli studiosi italiani ci sono riusciti. “Il momento decisivo è stato osservare che, dopo un’esposizione prolungata al composto, le cellule tumorali accumulavano progressivamente le stesse firme mutazionali e l’instabilità dei microsatelliti tipiche dei tumori con deficit del ‘mismatch repair’. Quando poi questi tumori sono diventati sensibili all’immunoterapia, abbiamo capito che l’approccio non stava solo modificando il DNA, ma stava realmente riprogrammando la relazione tra tumore e sistema immunitario racconta Eleonora Piumatti, ricercatrice di IFOM e prima autrice dell’articolo –”.
Il futuro da disegnare
Grazie al pretrattamento delle cellule tumorali con NP1867 i tumori derivati da esse derivati hanno mostrato un ritardo di crescita e in alcuni casi una regressione completa dopo l’immunoterapia con anti-PD-1, mentre i tumori non pretrattati con NP1867 restavano completamente resistenti.
In parallelo le analisi molecolari hanno evidenziato un aumento dei linfociti infiltranti, le cellule immunitarie che penetrano nel tumore, e una maggiore attivazione dei geni coinvolti nella presentazione degli antigeni, i segnali che rendono il tumore visibile alle difese immunitarie.
Le prospettive aperte dallo studio sono molto ampie: la possibilità di rendere sensibili all’immunoterapia tumori oggi refrattari, in particolare quelli colorettali e pancreatici, oltre ad altre neoplasie note per essere immunologicamente “fredde”.
Il prossimo passo sarà sviluppare molecole con proprietà farmacologiche adatte alla somministrazione prolungata in modelli più complessi e avviare studi preclinici più vicini ai pazienti, per definire tempi, dosi e combinazioni terapeutiche ottimali per la sicurezza e l’efficacia.
