Oltre il DNA: cosa sono, cosa fanno e cosa ci diranno gli snRNA, i geni che non codificano proteine

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• Un piccolo gene non codificante potrebbe spiegare un caso su 250 di disturbo del neurosviluppo, aprendo nuove strade diagnostiche oltre l’esoma.
• Gli snRNA, come RNU4-2, mostrano che varianti fuori dalle regioni codificanti possono avere un ruolo decisivo nelle malattie mendeliane.
• Sequenziamento long read, analisi multi-omica e nuovi strumenti bioinformatici ampliano il genoma osservabile, ma impongono più interpretazione, qualità e sostenibilità.

Circa un caso ogni 250 di disturbo del neurosviluppo potrebbe trovare una spiegazione in una porzione di un piccolo gene che non codifica per alcuna proteina. Praticamente invisibile al sequenziamento dell’esoma, ma individuabile attraverso l’analisi dell’intero genoma.

Ad aprire la  frontiera sono gli studi sugli small nuclear RNA (snRNA), protagonisti del congresso della della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU) di Rimini.

Di cosa parliamo

Il convegno è stato aperto da Stylianos Antonarakis, Professore emerito dell’Università di Ginevra, già Presidente della European Society of Human Genetics e della Human Genome Organisation (HUGO), con la Opening Lecture Small nuclear RNA genes and Mendelian disorders.

All’esperto è andato il compito di spiegare cosa sono gli small nuclear RNA (snRNA). Si tratta di piccole molecole di RNA che non vengono tradotte in proteine ma svolgono funzioni essenziali nell’elaborazione dell’informazione genetica.

Un esempio è proprio RNU4-2, il piccolo gene citato in apertura: specifiche varianti sono state associate a un comune disturbo del neurosviluppo, mostrando come una causa genetica possa trovarsi al di fuori delle regioni codificanti analizzate dall’esoma. Ma la prospettiva che si apre è ben più ampia.

Oggi gli esperti non mirano solo alla lettura di quote sempre maggiori di DNA: si sta ampliando il perimetro di ciò che siamo in grado di riconoscere come geneticamente rilevante per la malattia. Insomma: nuove conoscenze e nuove tecnologie stanno permettendo di vedere ciò che fino a pochi anni fa rimaneva fuori dalla portata della diagnostica genetica.

Lo studio del genoma e degli RNA non codificanti sta facendo emergere nuovi meccanismi di malattia; le tecnologie di sequenziamento long read consentono di affrontare regioni genomiche complesse e alterazioni difficili da caratterizzare con gli approcci convenzionali.

“La genetica è oggi parte di un numero crescente di percorsi clinici e contemporaneamente sta aumentando in maniera straordinaria la nostra capacità di interrogare il genoma – sottolinea Paola Grammatico, Presidente SIGU – . Questo può significare trovare risposte anche per persone per le quali gli strumenti utilizzati finora non sono stati sufficienti.

Ma significa anche confrontarsi con informazioni sempre più complesse: la sfida non è soltanto produrre più dati, ma interpretarli e trasformarli in informazioni clinicamente utili”. È su questo doppio passaggio – una genetica sempre più presente negli ospedali e negli ambulatori e tecnologie capaci di spostare più avanti i confini della diagnosi – che si sviluppano i tre giorni del Congresso SIGU.

Più strumenti e più dati

Accanto alle conoscenze, cambiano gli strumenti. Tra le tecnologie protagoniste del Congresso il sequenziamento long read, sistema capace di leggere frammenti di DNA molto più lunghi rispetto alle short reads. Questo permette di ricostruire più efficacemente regioni complesse del genoma e identificare alterazioni difficili da caratterizzare con gli approcci convenzionali, tra cui varianti strutturali ed espansioni di sequenze ripetute.

La prospettiva è poter interrogare il genoma in maniera più completa e, in alcuni contesti, ridurre la necessità di ricorrere a una successione di test differenti. Insomma: il mondo della genetica sta cambiando.

“Whole genome sequencing, multi-omica, trascrittomica, analisi dell’RNA e nuovi strumenti bioinformatici – illustra Grammatico – stanno aumentando la capacità di caratterizzare il genoma, ma pongono contemporaneamente questioni di interpretazione, qualità, standardizzazione, appropriatezza e sostenibilità -. Il futuro non è semplicemente fare più test, ma utilizzare il test giusto e saperne sfruttare fino in fondo le informazioni. L’innovazione ha valore quando riesce a ridurre l’incertezza diagnostica e a produrre informazioni utilizzabili nella pratica clinica. Per questo alla tecnologia devono accompagnarsi competenze professionali e criteri condivisi di qualità”.