Dopo un esordio nel film flop Laura del 1987, nel 1988 è sul set di La grande promessa e di Le relazioni pericolose, ma la consacrazione arriva con Le avventure del Barone di Munchausen, in cui interpreta Venere.
Seguono negli anni ‘90 numerosi ruoli in film drammatici: Gus Van Sant la sceglie per il suo Cowgirl – Il nuovo sesso, Quentin Tarantino per Pulp Fiction e l’interpretazione della sexy Mia Wallace le vale una candidatura all’Oscar. Proprio il regista le regala un altro dei suoi ruoli iconici chiamandola per la parte di Beatrix Kiddo / Sposa / Black Mamba in Kill Bill: Volume 1 del 2003 e in Kill Bill: Volume 2 del 2004. Tra gli altri film di successo a cui prende parte, Batman & Robin con George Clooney, Prime con Meryl Streep, Quello che so sull’amore per la regia di Gabriele Muccino e Nymphomaniac di Lars Von Trier.