Partiamo dalle buone notizie. Negli ultimi dieci, quindici anni l’aspettativa di vita dei pazienti con mieloma multiplo è quasi quadruplicata, passando da circa 2 anni e mezzo a oltre 10.
Si tratta di una conquista notevole, dovuta ai progressi della medicina, in cui si inserisce quello di cui stiamo parlando oggi: dai trapianti, ai farmaci innovativi – immunomodulanti, inibitori del proteasoma, anticorpi monoclonali, anticorpi farmaco coniugati (ADC); anticorpi bispecifici, CAR-T.
La situazione è ben diversa dell’epoca della sola chemioterapia, già spezzata dagli immunomodulatori dai farmaci inibitori del proteasoma. Se già allora l’obiettivo era il controllo a lungo termine della malattia, che si è poi consolidato con l’arrivo di terapie più mirate, con nuovi meccanismi d’azione e la possibilità di combinazioni più efficaci, a partire dalla prima linea, ma anche in quelle successive. Il mieloma è infatti una patologia che recidiva e che necessita di risposte puntuali in ogni fase del suo corso.
Cosa succede in caso di mieloma
Il mieloma multiplo è un tumore del sangue che colpisce le plasmacellule: globuli bianchi del midollo osseo che contribuiscono a combattere proprio le infezioni. Quando le plasmacellule sfuggono al controllo dell’organismo e si moltiplicano troppo velocemente possono dar luogo al mieloma, ed accumulandosi possono determinare danni agli organi e lesioni.
Una singola cellula capostipite del nostro sistema immunitario, un globulo bianco chiamato linfocita B, subisce un’alterazione genetica e acquisisce caratteristiche tumorali che verranno trasmesse a tutte le cellule che ne discenderanno, denominate, come detto, plasmacellule. Quando questi linfociti B alterati iniziano a proliferare in modo incontrollato e a produrre una quantità esagerata di immunoglobuline, arrivano a superare il 10 per cento di tutti i linfociti e, sotto forma di plasmacellule, a produrre una quantità esagerata di immunoglobuline.
Il mieloma multiplo è quindi un tumore maligno del sangue in cui le plasmacellule proliferano in modo incontrollato e si accumulano nel midollo osseo o, più raramente, in tessuti extramidollari. Il mieloma multiplo è al secondo posto fra le neoplasie ematologiche più frequenti dopo il linfoma non-Hodgkin ed è responsabile dell’1-2% di tutte le neoplasie e del 10- 15% dei tumori ematologici. La malattia colpisce soprattutto gli anziani, con un’età media alla diagnosi di circa 70 anni (solo il 2% dei pazienti ha meno di 40 anni); inoltre, è leggermente più diffuso negli uomini. Nel nostro Paese ogni anno si stimano circa 6590 nuovi casi di mieloma multiplo: rappresenta l’1,5% di tutti i tumori diagnosticati nella donna (7,7 casi ogni 100.000 abitanti per anno) e l’1,6% di tutti i tumori diagnosticati nell’uomo (11,1 casi ogni 100.000 abitanti per anno).
Come si manifesta e si riconosce
Come detto, il quadro clinico può variare di molto da persona a persone. Esistono pazienti con mieloma multiplo del tutto asintomatici, specie nelle fasi iniziali. Ma la maggior parte delle persone che sviluppano la malattia presenta segni e sintomi che ne indicano la presenza. Innanzitutto, la proliferazione massiccia delle plasmacellule causa una riduzione della normale funzione immunitaria e, di conseguenza, una riduzione dei livelli di immunoglobuline e un aumento del rischio di infezioni. Spesso sono presenti quadri legati all’insufficienza dell’attività del midollo osseo, con conseguente anemia, responsabile di stanchezza, debolezza, difficoltà respiratoria, e, più raramente, una riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) o delle piastrine (trombocitopenia), che determina la minor resistenza alle infezioni e la facilità al sanguinamento, anche in seguito a banali tagli. Le lesioni ossee caratteristiche del mieloma multiplo provocano, inoltre, dolore osseo, che è il sintomo più comune, localizzato soprattutto a livello della schiena, dell’anca e del costato, nonché una maggiore fragilità dell’osso, che può rompersi anche in seguito a traumi lievi o andare incontro a fratture spontanee. Il dolore può anche essere di tipo nervoso (per esempio, sciatica), determinato dallo schiacciamento dei nervi da parte delle ossa vertebrali. Inoltre, l’invasione dell’osso da parte delle cellule mielomatose può provocare rilascio di calcio nel sangue, con conseguente ipercalcemia, che a sua volta può essere responsabile di sintomi neurologici, quali debolezza e confusione mentale, e insufficienza renale, quest’ultima presente nel 20% dei casi già al momento della diagnosi. Gli esami che possono fornire una prima indicazione sulla presenza del mieloma multiplo sono l’esame del sangue e quello delle urine: in caso di malattia, infatti, l’elettroforesi delle proteine del siero e delle urine evidenzia la presenza di livelli elevati di immunoglobuline monoclonali. Altri esami fondamentali per la diagnosi sono la biopsia del sangue midollare (o la biopsia osteomidollare) e gli esami strumentali.
Come si cura e il ruolo dell’immunoterapia
Negli ultimi anni, la disponibilità di nuovi farmaci più efficaci e sicuri ha portato a un miglioramento notevole dell’aspettativa di vita dei pazienti. Ma attenzione: nella maggior parte dei casi le terapie attuali non permettono ancora di ottenere una guarigione definitiva, perché quasi tutti i pazienti finiscono per andare incontro a una o più ricadute. La terapia del mieloma multiplo si basa principalmente sull’utilizzo di farmaci come gli immunomodulatori, gli inibitori del proteasoma (PI) come e gli anticorpi monoclonali.
Nelle forme avanzate, si può puntare anche sul trapianto di cellule staminali, per lo più autologo. Possono essere sottoposti a questa procedura e a un trattamento più aggressivo i soggetti con meno di 65 anni o, se privi di comorbilità, anche 70 anni. L’immunoterapia sfrutta il sistema immunitario per combattere i tumori, essenzialmente con due modalità: stimolando il sistema immunitario del paziente ad attaccare il tumore e/o utilizzando alcune componenti del sistema immunitario sviluppate in laboratorio, come gli anticorpi monoclonali, per attaccare le cellule tumorali. Un’immunoterapia mirata contro il mieloma multiplo che sia efficace, quindi, deve essere in grado sia di colpire direttamente le cellule mielomatose sia di ripristinare l’attività antitumorale delle cellule effettrici del sistema immunitario e di abrogare i fattori che promuovono lo sviluppo del mieloma multiplo nel milieu del midollo osseo. Inoltre, idealmente, il bersaglio di un’immunoterapia efficace dovrebbe essere espresso fortemente e in modo selettivo sulla superficie delle cellule mielomatose rispetto alle cellule normali.
In questo senso, importanti risultati si sono ottenuti grazie a cosiddeti coniugati anticorpo-farmaco (Antibody-Drug Conjugate, ADC). Sono costituiti da anticorpi monoclonali umani, umanizzati o ibridi, coniugati con piccole molecole ad attività altamente citotossica (payloads) attraverso linker di sintesi scindibili o meno dalle proteasi. I tre costituenti dell’ADC nel loro insieme danno origine a un potente agente oncolitico capace di veicolare citotossine, altrimenti non tollerabili, direttamente nelle cellule tumorali, dove l’ADC viene internalizzato, rilasciando l’agente citossico e quindi agendo con precisione sulla cellula malata.
Con il contributo di GSK