A volte quelli che si definiscono medicinali intelligenti per la loro capacità di andare a colpire esattamente dove il medico desidera possono non avere un unico obiettivo. E magari, in questa sorta di invisibile capacità di prendere la mira per agire dove si vuole, possono andare ad influenzare diversi target biologici e biochimici, permettendo di rispondere a bisogni diversi.
Siamo insomma nell’epoca dei medicinali su misura nella sfida al diabete e all’obesità, come emerge chiaramente dagli esperti riuniti a Milano in occasione del Congresso dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD).
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Oltre la glicemia
Come ha segnalato in una dichiarazione all’Ansa Francesco Giorgino, ordinario all’Università di Bari e della stessa EASD, “grazie ai nuovi farmaci della classe agonisti GLP-1, cambia la prospettiva nella cura del diabete: non puntiamo più solo a regolare la glicemia, ovvero l’eccesso di zuccheri nel sangue legato al diabete, ma la terapia mira a contrastare anche l’eccesso di peso, che alimenta il diabete, ed il danno ad altri organi legato al diabete stesso, come il maggior rischio cardiovascolare, di malattia renale cronica e fegato grasso -“.
Stiamo parlando di medicinali che fanno parte della famiglia delle gliflozine e degli agonisti Glp1, che hanno dimostrato di offrire una protezione cardio-renale e per le arterie, oltre a consentire un abbassamento del peso corporeo e dei valori della glicemia.
Le nuove linee guida che saranno presentate all’Easd -propongono questi medicinali come prima scelta fin dalla diagnosi, ma deve essere sempre il medico ad indicarli e solosolo a fini terapeutici per categorie precise, ovvero persone con diabete tipo 2, obesità o forte sovrappeso con patologie concomitanti. Insomma, gli esperti ammoniscono. Non bisogna puntare sui medicinali quando si tratta di perdere qualche chilo, ma piuttosto agire sugli stili di vita che rimangono fondamentali.
Più azione combinate
Al convegno, oltre alla presentazione di associazioni che possono consentire di migliorare ancora i risultati dei trattamenti, si parla anche di farmaci sperimentali pronti ad essere disponibili nel prossimo futuro.
In questo senso vanno le ricerche su retatrutide, un farmaco sperimentale, primo nella sua classe, che agisce sui recettori tripli degli ormoni GIP, GLP-1 e glucagone, in adulti affetti da diabete di tipo 2 e obesità o sovrappeso. A 80 settimane, il farmaco a diversi dosaggi testati ha determinato una significativa perdita di peso e una riduzione dell’emoglobina glicata.
I risultati dello studio, chiamato TRIUMPH-2, sono stati presentati al congresso ed anche pubblicati su The Lancet. “I risultati di TRIUMPH-2 rappresentano un altro passo avanti per la gestione integrata di obesità e diabete di tipo 2 – segnala Stefano Del Prato, Affiliate Professor, Centro di Ricerca Interdisciplinare Health Science, Scuola Universitaria Superiore Sant’Anna di Pisa –.
Nello studio, i partecipanti trattati con retatrutide alla dose di 12 mg hanno perso in media il 20,8% del peso corporeo in 80 settimane, permettendo a più metà di questi di raggiungere un valore IMC non più diagnostico per obesità. All’effetto sul peso si è accompagnata una riduzione dell’emoglobina glicata fino all’1,6%, con il 40% dei pazienti che ha raggiunto valori normali.
Un tale grado di efficacia, unito al miglioramento di trigliceridi, circonferenza vita e marcatori di infiammazione, suggerisce la possibilità di agire simultaneamente su più aspetti della malattia cardiometabolica”.
In questo senso, sono stati presentati anche i risultati su survivotide, duplice agonista che stimola contemporaneamente due recettori. Oltre ad agire sul recettore GLP-1, con conseguente riduzione dell’appetito, rallentamento dello svuotamento dello stomaco e aumento del senso di sazietà, opera sul recettore del glucagone. Quindi agisce direttamente sul fegato aumentando il dispendio energetico e stimolando la scomposizione dei grassi.
L’ultimo studio è stato appena pubblicato su New England Journal of Medicine. Tra le novità per le persone con obesità e diabete di tipo 2, si studia una combinazione di eloralintide e tirzepatide che ha portato a una perdita di peso fino al 23,4% con il dosaggio massimo, accompagnata da un significativo miglioramento del controllo glicemico.
Eloralintide è un agonista selettivo del recettore dell’amilina, mentre tirzepatide è un doppio agonista dei recettori GIP e GLP-1. La ricerca ha coinvolto 367 adulti affetti da obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2, una popolazione per la quale è sempre stato difficile ottenere una perdita di peso significativa e duratura. L’amilina, rilasciata dalle cellule beta pancreatiche, e gli ormoni intestinali GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) e GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) vengono tutti rilasciati naturalmente dall’organismo dopo l’assunzione di cibo; ciascuno di essi agisce attraverso il proprio recettore specifico per contribuire a regolare la fame e i livelli di glucosio nel sangue.
Trattamenti orali
Nel frattempo, sono stati resi noti i risultati dettagliati dello studio di fase 3 ACHIEVE-4, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di orforglipron rispetto all’insulina glargine a dosaggio titolato in adulti affetti da diabete di tipo 2 e obesità o sovrappeso con rischio cardiovascolare aumentato.
Nello studio, che rappresenta ad oggi la più ampia e la più lunga ricerca condotta su questo farmaco nel diabete di tipo 2, orforglipron ha dimostrato un rischio non inferiore di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) e ha migliorato i valori di emoglobina glicata, il peso e altri indicatori chiave della salute cardiometabolica rispetto all’insulina glargine. I risultati della sperimentazione sono stati pubblicati su The Lancet.
“Nel diabete di tipo 2 la protezione cardiovascolare è oggi un obiettivo tanto importante quanto il controllo glicemico – segnala Gian Paolo Fadini, Professore Ordinario di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova, Direttore dell’Unità di Malattie del Metabolismo e Diabetologia dell’Azienda Ospedale-Università di Padova –. Lo studio ACHIEVE-4 ha confermato il profilo di sicurezza di questo nuovo GLP-1 orale e ne ha dimostrato l’associazione con un minor numero di eventi cardiovascolari maggiori e di morte rispetto a insulina glargine.
Il miglioramento duraturo di emoglobina glicata e peso corporeo uniti alla semplicità di somministrazione – una compressa da assumere una volta al giorno, senza necessità di digiuno o restrizioni nell’assunzione di liquidi – potrebbero rendere orforglipron una potenziale opzione di grande interesse a livello globale”.
Associazioni per i casi più complessi
Per il diabete di tipo 2, una delle innovazioni più attese è la combinazione in un’unica somministrazione settimanale di insulina basale e semaglutide. “Questa nuova opzione nasce per rispondere a uno dei principali problemi ancora presenti nella pratica clinica: l’inerzia terapeutica – spiega Raffaella Buzzetti, presidente della Società Italiana di Diabetologia (SID) “. Ancora oggi in Italia, circa il 30% delle persone con diabete di tipo 2 che necessitano di terapia insulinica ne ritarda l’inizio di oltre due anni e, anche dopo l’avvio dell’insulina, molti pazienti non raggiungono un adeguato controllo glicemico. Gli studi clinici hanno mostrato il potenziale di questa strategia terapeutica nel ridurre il carico iniettivo migliorando la qualità di vita e mantenendo il controllo glicemico, i benefici sul peso corporeo e tassi inferiori di ipoglicemia”.
Emerge da qui l’importanza di un nuovo paradigma di cura che risponda più adeguatamente alle nuove esigenze della persona con diabete e massimizzi l’efficacia e gli impatti delle terapie attualmente disponibili.
Sul fronte delle terapie per la gestione del sovrappeso e dell’obesità, infine, la disponibilità di semaglutide per via orale quindi in compressa rappresenta una delle innovazioni più attese.
Lo sottolinea Roberto Vettor, Direttore scientifico del Centro per le Malattie metaboliche e della nutrizione presso l’Humanitas Research Hospital di Milano: “Il trattamento risponde a un bisogno ancora rilevante nella gestione del sovrappeso e dell’obesità: offrire un trattamento efficace in una forma semplice da integrare nella routine quotidiana e capace di rispondere a esigenze diverse. Si tratta di una possibilità concreta per le persone eleggibili al trattamento che preferiscono un’alternativa alla terapia iniettiva”.