Siamo nel mondo dell’invisibile. Ed occorre ancora tempo prima che questo studio conduca a realtà pratiche nella terapia dei tumori infantili del sangue. Ma, come spesso accade per la scienza, da una ricerca di base si aprono nuove vie per affrontare queste malattie andando ad attaccare specifiche cellule prima che queste evolvano in leucemia conclamata o magari inducano una ripresa della malattia dopo le cure, ovvero recidive.
Ad aprire questa via sono i risultati, pubblicati sulla rivista scientifica Cell Death Discovery, di uno studio condotto da un gruppo di ricercatori di Fondazione Tettamanti e Università di Milano-Bicocca, con la collaborazione dell’Università di Padova. L’attività di ricerca della Fondazione Tettamanti e del suo Centro di ricerca, oggetto di questo studio, è stata svolta nel contesto della convenzione con la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori per lo svolgimento di progetti di ricerca congiunti.
Lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, Fondazione Cariplo e Fondazione Maria Letizia Verga. In termini generale va ricordato che la frequenza delle diverse neoplasie pediatriche del sangue varia con l’età. Sotto i 5 anni tendono ad essere più frequenti le leucemie, mentre è raro il linfoma, ma dopo dieci anni il rapporto tende ad invertirsi.
Indice
Come si è svolto lo studio
Per studiare cosa accade nelle primissime fasi della leucemia, i ricercatori hanno analizzato cellule murine di precursori di linfociti B, in cui la fusione tra i due geni può essere inserita artificialmente. Hanno inoltre studiato altri topi di laboratorio geneticamente modificati, in cui la stessa alterazione è espressa nelle cellule ematopoietiche staminali.
I ricercatori hanno così osservato che l’alterazione genetica attiva un particolare stato biologico, noto come “senescenza indotta da oncogene”.
Generalmente tale stato è considerato un meccanismo di difesa dell’organismo, perché blocca la proliferazione cellulare e ostacola la trasformazione tumorale. In questo contesto, tuttavia, la senescenza assume un ruolo diverso e di fatto opposto: le cellule pre‑leucemiche smettono di dividersi, ma acquisiscono una maggiore resistenza all’apoptosi, il processo di morte cellulare programmata.
Riescono così a sopravvivere anche in presenza di stress genetici che normalmente porterebbero all’eliminazione delle cellule alterate. I ricercatori hanno esplorato possibili strategie per eliminare le cellule pre-leucemiche: in particolare hanno valutato la possibile efficacia di alcune molecole chiamate senolitiche, ossia farmaci in grado di colpire selettivamente cellule in stato di senescenza. Alcuni di questi composti sono riusciti a indurre la morte delle cellule con l’alterazione cromosomica, sfruttando caratteristiche tipiche del loro stato biologico.
Cosa accade
Grazie alla ricerca si è capito che in una particolare forma di leucemia infantile, ne esistono di vari tipi, passa attraverso una fusione anomala tra due geni. Questa non è presente nei genitori ma può avvenire durante lo sviluppo fetale, è all’origine di un’alterazione genetica che blocca la crescita di cellule potenzialmente tumorali. Questo blocco rende al contempo le cellule più resistenti al normale ricambio e rinnovamento dei precursori dei linfociti, creando di fatto una lunga fase “pre-leucemica” silente.
Per capire cosa significhi tutto questo occorre ricordare che in molti casi la leucemia linfoblastica acuta a precursori B è associata a un’alterazione cromosomica che porta due geni, normalmente separati, a unirsi.
Il risultato è una proteina anomala che altera il funzionamento delle cellule del sangue, non ancora tumorali, e per questo rappresenta uno dei primi eventi molecolari nella storia naturale della malattia. Quindi le cellule non proliferano rapidamente, ma riescono a persistere nel midollo osseo per periodi più lunghi del normale.
Aumentano così nel tempo le probabilità che tali cellule acquisiscano ulteriori alterazioni genetiche in grado di portare alla leucemia. Inoltre, diventano un potenziale serbatoio biologico di cellule potenzialmente tumorali anche dopo una diagnosi e i trattamenti terapeutici, contribuendo alla comparsa di recidive.
Denise Acunzo e Mayla Bertagna, ricercatrici presso la Fondazione Tettamanti, sono entrambe autrici dell’articolo pubblicato. Acunzo osserva: “quest’alterazione cromosomica è presente nel 2-5% dei neonati sani, ma solo una piccola parte dei portatori (circa l’1%) sviluppa effettivamente la leucemia prima dell’età adulta”. Continua Bertagna: “Questo studio ci aiuta a comprendere meglio come le cellule pre-leucemiche riescano a sopravvivere per anni nel midollo osseo prima della comparsa della malattia”.
Nuovi obiettivi di cura
Chiara Palmi, project leader di Fondazione Tettamanti, aggiunge: “Si tratta di capire come fanno queste cellule a resistere e nascondersi nel midollo osseo. Queste cellule possono infatti permanere a lungo nel midollo osseo dei pazienti e ulteriori alterazioni genetiche possono essere responsabili della ricaduta di malattia, anche a molti anni di distanza”.
Giovanni Cazzaniga, professore associato di Genetica medica presso l’Università di Milano-Bicocca, responsabile dell’Unità di ricerca di genetica della leucemia presso la Fondazione Tettamanti, commenta: “lo studio si inserisce nel contesto dello studio della pre-leucemia, ovvero di cosa succede nella fase di latenza tra i primi eventi molecolari che definiscono la cellula pre-leucemica e la manifestazione clinica della malattia. La latenza tipica è di 2-5 anni, ma in alcuni casi dura fino all’adolescenza”.
In prospettiva riuscire a eliminare queste cellule potrebbe contribuire sia a ridurre il rischio di recidive nei pazienti sia, più ambiziosamente, ad aprire la strada a strategie di prevenzione della leucemia. È fondamentale continuare la ricerca per confermare il potenziale clinico di queste strategie e tradurre i risultati sperimentali in nuove applicazioni terapeutiche”.