- La biopsia liquida nel progetto PEGASUS ha aiutato a capire quali pazienti operati di tumore del colon abbiano ancora bisogno di chemioterapia.
- Su 135 pazienti ad alto rischio, il DNA tumorale nel sangue ha permesso di distinguere chi poteva ricevere cure meno intense e chi richiedeva trattamenti più aggressivi.
- I risultati, pubblicati su Nature Cancer, aprono a terapie personalizzate dopo l’intervento e anticipano lo studio randomizzato SAGITTARIUS per affinare le decisioni cliniche.
Dopo la chirurgia per rimuovere un tumore del colon, quali pazienti hanno davvero bisogno della chemioterapia? E per chi è invece possibile limitare i trattamenti, evitando terapie non necessarie e i loro effetti collaterali?
Queste sono le domande da cui è nato PEGASUS, una sperimentazione clinica promossa da IFOM, l’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare di AIRC, grazie al sostegno, sempre di AIRC, a un programma “5 per mille”.
Nello studio clinico PEGASUS, i ricercatori hanno utilizzato la biopsia liquida per seguire le tracce molecolari del tumore nel sangue e adattare i trattamenti al rischio individuale di recidiva.
I risultati finali dello studio sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature Cancer. Condotta in undici centri clinici italiani e spagnoli, la ricerca mostra come si possa puntare su cure su misura dopo la chirurgia, evitando di trattare tutti i pazienti allo stesso modo per distinguere invece chi ancora presenta residui di malattia e chi potrebbe invece essere già guarito.
Indice
Una ricerca unica
Dopo la chirurgia per rimuovere un tumore del colon, sappiamo, soprattutto da analisi retrospettive, che alcuni pazienti con un cancro ad alto rischio hanno ancora una probabilità significativa di recidiva, mentre molti altri sono già stati curati dall’intervento.
Il problema è che oggi non sappiamo distinguere a priori le due categorie di pazienti con sufficiente precisione. Per questo tutti ricevono la medesima chemioterapia adiuvante, generalmente contenente oxaliplatino, pur sapendo che molti non ne avrebbero bisogno e che saranno però comunque sottoposti a un trattamento possibilmente gravato da effetti collaterali senza ricavarne un reale vantaggio, mentre altri non ne riceveranno sufficiente beneficio e ricadranno ugualmente.
“La domanda da cui è nato PEGASUS è molto semplice: può la biopsia liquida aiutarci a costruire per ogni paziente un profilo di rischio individuale di recidiva e dirci chi ha davvero bisogno di una ulteriore terapia sistemica, diversa, e chi, invece, può riceverne meno? – spiega Silvia Marsoni, Direttrice dell’Unità di Oncologia di Precisione di IFOM, prima autrice dell’articolo e promotrice dello studio-“.
PEGASUS ha coinvolto 135 pazienti operati per tumore del colon ad alto rischio in 11 centri ospedalieri italiani e spagnoli. Attraverso prelievi di sangue ripetuti, gli scienziati hanno ricercato tracce del DNA tumorale circolante (ctDNA), ossia piccoli frammenti di materiale genetico rilasciati dal tumore. Dopo la chirurgia, tali tracce possono indicare una malattia residua molecolare che è ancora invisibile agli esami radiologici.
I pazienti negativi in due prelievi consecutivi hanno ricevuto una terapia meno intensiva, senza oxaliplatino, mentre a quelli positivi è stato somministrato un trattamento più intenso, ulteriormente modificato se il ctDNA persisteva.
Dopo l’intervento, circa un quarto dei pazienti presentava una persistenza di DNA tumorale in circolo (35 pazienti su 135, ossia il 26% sono risultati ctDNA-positivi). A tre anni dall’operazione, l’83% dei 100 pazienti ctDNA-negativi era libero da malattia e il 94% era in vita, nonostante la terapia meno intensiva. Nei pazienti ctDNA-positivi, invece, la sopravvivenza libera da malattia è stata del 62% circa, nonostante l’intensificazione del trattamento.
Cosa potrebbe cambiare
La sperimentazione non ha formalmente raggiunto il suo obiettivo statistico primario e, non essendo lo studio randomizzato, i risultati non dimostrano ancora che la cosiddetta “de-escalation”, ovvero le cure meno intense riservate alla categoria di pazienti a basso rischio, raggiunga esiti equivalenti alla terapia standard.
Tuttavia, nel confronto esplorativo con pazienti analoghi di un precedente studio clinico, gli esiti complessivi sono risultati paragonabili, con in aggiunta una marcata riduzione della neurotossicità nei pazienti meno trattati.
“PEGASUS ci ha mostrato due cose – sottolinea Sara Lonardi, Study Chair e Direttrice dell’Unità di Oncologia 1 dell’Istituto Oncologico Veneto, uno dei centri coinvolti nella sperimentazione -.
Nei pazienti negativi possiamo cominciare a esplorare la possibilità di ridurre il trattamento; nei positivi, invece, aumentare semplicemente la chemioterapia non basta. Identificare con affidabilità la malattia residua è quindi solo il primo passo: dobbiamo infatti sviluppare strumenti farmacologici più efficaci per eliminarla”.
I prelievi ripetuti hanno inoltre consentito di recuperare alcuni pazienti con risultati “falsi negativi”, ossia pazienti nei quali il ctDNA diventava rilevabile solo nel tempo. Rimane però un limite biologico importante: come sottolinea Salvatore Siena, Senior supervisor dello studio, Professore all’Università degli Studi di Milano e Direttore del Niguarda Cancer Center “alcune recidive, soprattutto polmonari, rilasciano pochissimo DNA nel sangue e possono rimanere negative anche con test seriali -. Tuttavia queste forme tendono fortunatamente ad avere un decorso meno aggressivo”.
Il futuro
PEGASUS è stato sostenuto principalmente da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, attraverso un programma “5 per Mille” coordinato da Alberto Bardelli, Professore all’Università degli Studi di Torino e Direttore Scientifico di IFOM.
Il passo successivo è già in corso: SAGITTARIUS, uno studio randomizzato sostenuto dal programma Horizon Europe dell’Unione Europea (Grant Agreement n. 101104657), con Fondazione AIRC tra i partner, coinvolgerà oltre 900 pazienti in Italia, Spagna e Germania, circa 600 dei quali già arruolati.
Nei pazienti ctDNA-negativi (a basso rischio di recidiva), viene esplorata una strategia di sola sorveglianza con biopsie liquide seriali, a confronto con una terapia scelta dal medico; nei pazienti ctDNA-positivi (ad alto rischio di recidiva), la chemioterapia standard viene invece confrontata con terapie individualizzate sulla base delle caratteristiche genomiche del tumore, comprese terapie a bersaglio molecolare e immunoterapia.
“PEGASUS ha cambiato la domanda – fa sapere Marsoni -. Dopo l’intervento non vogliamo più sapere soltanto quanto un paziente sia a rischio di recidiva: vogliamo anche sapere se della malattia esistono ancora tracce e, in tal caso, come essa evolve e quali siano le sue caratteristiche biologiche.
Con SAGITTARIUS facciamo un passo oltre: si cerca di individualizzare sia la decisione se trattare, sostituendo nei pazienti senza malattia residua la terapia con un’intensa sorveglianza molecolare, sia la scelta di come trattare, utilizzando nei pazienti con malattia residua terapie selezionate in base al profilo genomico del tumore. Questo approccio doppiamente preciso e mirato ha il potenziale di cambiare la pratica clinica”.