A volte l’immunoterapia, che aiuta il sistema difensivo del corpo ad attaccare le cellule del tumore, non funziona. Tra le diverse cause di questa resistenza, almeno per il tumore del polmone non a piccole cellule, quindi la forma più diffusa, ci sarebbe anche la “creazione” di un habitat favorevole appunto alla neoplasia.
Così, generando un ambiente che lo protegge dal sistema immunitario, riduce l’efficacia delle immunoterapie. A dirlo è una ricerca coordinati dagli studiosi dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE), i cui risultati sono stati pubblicati sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer. Il lavoro è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro.
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Il segreto in una proteina
Al centro della ricerca c’è la proteina hMENA che regola un gruppo di fibroblasti associati al cancro. Si tratta di cellule non tumorali, che possono però rendere il tumore più aggressivo e resistente alle terapie.
Queste cellule producono infatti una matrice extracellulare particolarmente densa che aumenta la rigidità del tessuto, limitando l’accesso delle cellule immunitarie all’interno del tumore. La struttura, che può far pensare a mura e fossati costruiti attorno a una città mediveale, rende il tumore più difficile da raggiungere e colpire, anche quando il sistema immunitario viene riattivato con l’immunoterapia.
Le cellule che formano tale barriera attivano anche segnali molecolari, soprattutto la via del TGF-β, che riduce l’attività delle difese e favorisce l’accumulo delle cellule T regolatorie, che a loro volta inibiscono la risposta immunitaria. I dati hanno inoltre evidenziato un circolo vizioso di rinforzo reciproco tra TGF-β e hMENA: ciascuna proteina mantiene attiva l’altra, consolidando nel tempo un microambiente favorevole al tumore.
Analizzando i dati relativi ad ampi gruppi di pazienti, i bioinformatici del gruppo di ricerca hanno identificato una firma molecolare associata a questo specifico assetto del microambiente tumorale, associata a una prognosi peggiore e a una minore risposta alle immunoterapie.
Il gruppo di ricerca dell’Unità di Immunologia e Immunoterapia IRE, che ha individuato la proteina hMENA diversi anni fa, è oggi impegnato nello sviluppo di strategie farmacologiche per bloccarne l’azione a favore del cancro e delle resistenze ai farmaci. L’obiettivo è superare la resistenza all’immunoterapia avviando una nuova fase di sviluppo terapeutico.
Perché è importante vincere le resistenze
Il tumore del polmone è il terzo tipo di cancro più frequente in Italia e quando viene diagnosticato in fase avanzata le possibilità di cura si riducono significativamente. Il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), che rappresenta circa l’85% dei casi, è la forma più diffusa. Negli ultimi anni l’immunoterapia ha rivoluzionato lo scenario terapeutico, ma non tutti i pazienti rispondono a queste cure innovative. Anche tra coloro i cui tumori sono inizialmente sensibili, spesso nel tempo si sviluppano resistenze.
Comprendere i meccanismi che limitano l’efficacia di queste cure è quindi una priorità clinica e scientifica. I dati emersi nel nuovo studio dell’Istituto Regina Elena hanno mostrato che il tumore non cresce in modo isolato, ma plasma attivamente anche l’ambiente circostante.
In questo contesto i fibroblasti attorno al tumore, guidati dalla proteina hMENA, contribuiscono a ostacolare la risposta immune e allo stesso tempo influenzano direttamente le cellule tumorali. Le cellule cancerose acquisiscono così caratteristiche che le rendono più mobili e invasive, favorendo la progressione della malattia.
“Comprendere come il tumore costruisce il proprio ambiente di difesa, che gli permette di crescere e di sfuggire ai controlli del sistema immunitario, è oggi una delle sfide più importanti dell’oncologia – spiega Paola Nisticò, Responsabile dell’Unità di Immunologia e Immunoterapia dell’Istituto Regina Elena. I risultati del nostro studio rappresentano un passo importante in questa direzione, aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche”.