Tumori del colon, ricerca svela il segreto delle cellule irriducibili

Lo studio, condotto da un team di esperti dell'IRCCS di Candiolo, è ancora in fase iniziale

Federico Mereta Giornalista Scientifico

In ogni film di guerra che si rispetti, ci sono sempre cecchini che rimangono nascosti e pronti ad attaccare i nemici, pur preponderanti in senso numerico. Qualcosa di simile potrebbe avvenire pure nel caso del tumore del colon-retto in fase avanzata: anche dopo il trattamento con un farmaco mirato (cetuximab), spesso rimangono minuscoli focolai di cellule maligne resistenti, che poi si riattivano provocando recidive. Ora uno studio italiano propone, in laboratorio, una possibile strategia mirata per attaccare questi “irriducibili”.

I “cattivi” hanno un tallone d’Achille

Le cellule ‘irriducibili’ si salvano perché silenziano il recettore di superficie bersaglio molecolare di cetuximab e allo stesso tempo si mimetizzano di fronte al farmaco, diventando più simili a cellule sane.

In pratica, come veri e propri cecchini riescono a mimetizzarsi, diventando invisibili come se avessero uno scudo protettivo. Questo  viene attivato facendo esprimere due recettori ‘fratelli’ del bersaglio di cetuximab; così le cellule sopravvivono, nascoste ma pronte a proliferare di nuovo.

I due recettori potrebbero perciò diventare il mezzo per stanare le pericolose cellule residue, colpendole con farmaci specifici: il prossimo passo è la sperimentazione clinica con inibitori di tutti e tre i recettori fratelli, grazie ad una miscela sperimentale di anticorpi.

Al momento siamo solo alla sperimentazione di base: la speranza è di iniziare presto la quella sui pazienti. A spiegare tutto questo meccanismo è una ricerca condotta dagli scienziati dell’IRCCS di Candiolo pubblicata su Science Translational Medicine e realizzata grazie al sostegno della Fondazione Piemontese per la Ricerca sul Cancro, di AIRC e European Research Council.

Lo studio ha permesso di capire che i due recettori fratelli del bersaglio della terapia farmacologica standard e di solito inattivi, nelle cellule super-resistenti si accendono, rendendole più simili alle cellule intestinali normali e consentendo loro di nascondersi alla cura.

Terapie a bersaglio molecolare dirette contro i tre recettori fratelli, simili a quelle già disponibili sul mercato perché utilizzate nel tumore della mammella, potrebbero perciò superare le ultime difese del carcinoma.

“Molti pazienti con un tumore al colon metastatico che non può essere trattato con la chirurgia vengono curati con cetuximab, un farmaco diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico o EGFR: cetuximab è efficace in quasi la metà di questi pazienti, facendo regredire le lesioni, ma quasi mai eradica del tutto la malattia perché alcune cellule ‘irriducibili’ restano nascoste, pronte a rientrare in azione e col tempo dare una ricaduta – spiega Livio Trusolino, Professore del Dipartimento di Oncologia dell’università di Torino che opera presso l’istituto di Candiolo.

Nella nostra ricerca abbiamo studiato questi piccoli serbatoi di cellule residuali, per capire come e perché sopravvivono a cetuximab covando il fuoco sotto la cenere. Abbiamo scoperto che nel momento in cui c’è la massima risposta tumorale al farmaco queste cellule spengono i segnali di EGFR, il bersaglio molecolare di cetuximab, e in compenso attivano due recettori ‘fratelli’, molto simili e normalmente inattivi sul tumore”.

Possibili sviluppi futuri

“La minima quota di cellule tumorali che sopravvive alla terapia acquisisce così caratteristiche di superficie simili a quelle di alcune cellule intestinali sane, che di norma sono quiescenti ma che proliferano invece quando devono riparare il tessuto intestinale dopo un danno, per esempio dopo una gastroenterite – aggiunge l’esperto.

Le cellule tumorali residue si comportano allo stesso modo: restano in stand-by, ma poi col tempo tornano a moltiplicarsi, provocando una ricaduta. Aver scoperto i segnali molecolari che vengono accesi per nascondersi a cetuximab e garantirsi una nicchia di sopravvivenza è un grande passo avanti: HER2 ed HER3 (questi i nomi dei recettori) possono diventare l’obiettivo di terapie a bersaglio molecolare che potrebbero sfibrare lo scudo protettivo delle cellule irriducibili, indebolendo i minuscoli focolai che poi tornano ad alimentare il tumore.

Per lo studio sono stati utilizzati campioni di tessuto dei pazienti e non modelli sperimentali: la speranza perciò è che i risultati possano essere trasferiti al più presto in clinica e il prossimo passo è strutturare una rete clinica per iniziare una sperimentazione sui pazienti”.

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