Retinite pigmentosa, le speranze della terapia genica

Una risposta concreta arriva dalla terapia genica: come si tratta la retinite pigmentosa con una cura che può cambiare la vita

Foto di Federico Mereta

Federico Mereta

Giornalista Scientifico

Laureato in medicina e Chirurgia ha da subito abbracciato la sfida della divulgazione scientifica: raccontare la scienza e la salute è la sua passione. Ha collaborato e ancora scrive per diverse testate, on e offline.

All’interno dell’occhio, c’è la parte più importante per la visione. È la retina, entro cui si trovano le cellule nervose che hanno il compito di raccogliere gli stimoli visivi e inviarli al nervo ottico, da cui poi giungeranno all’area visiva del cervello dove verranno decodificati. La vista, nella retina, non è la stessa in tutte le zone. C’è un punto, la fovea, in cui la vista è più acuta e un altro, il punto cieco, in cui invece non si vede nulla. Non tutte le cellule nervose della retina, poi, lavorano allo stesso modo.

I coni e i bastoncelli, infatti, hanno il compito di “captare” i segnali luminosi quando la luce è massima, durante il giorno, o al crepuscolo, quando l’intensità luminosa si affievolisce. La retina purtroppo può diventare sede di malattie, e non solo legate ad altre patologie come il diabete o ai processi di invecchiamento che portano alla degenerazione maculare. Ci sono quadri che hanno anche una base genetica. Capita ad esempio per la retinite pigmentosa legata al cromosoma X per mutazioni del gene RPGR. L’Italia è in prima linea in una ricerca che punta a sviluppare la terapia genica per questa patologia, con quattro centri che faranno parte della sperimentazione. Uno di questi è l’Irccs Fondazione G.B. Bietti,gli altri sono l’Ospedale San Paolo di Milano e le Università di Napoli (Centro coordinatore) e Firenze.

Come agire sui geni per curare la malattia

Da circa un decennio una nuova generazione di terapie innovative ha permesso di affrontare malattie un tempo incurabili: le malattie genetiche e rare. Quando la patologia è causata dalla mutazione di un singolo gene – e quindi dalla mancanza della proteina per la quale il gene codifica – è ora possibile cercare di veicolare un gene sostitutivo nelle cellule del corpo umano, utilizzando un vettore derivato da un virus inattivato. La prima malattia oftalmologica curata con questa tecnica in Italia è stata l’amaurosi congenita di Leber.

“La ricerca di questo tipo di cure richiede grandi investimenti e le terapie conseguenti sono molto costose – spiega Lucia Ziccardi dell’IRCCS Fondazione G.B. Bietti – ma più salgono il numero dei progetti coronati da successo più diminuisce il costo della tecnologia e aumenta il numero della patologie curabili”.

La retinite pigmentosa legata al cromosoma X e dovuta a mutazioni del gene RPGR potrebbe essere, nei prossimi anni, una di queste. “È una forma grave e progressiva di distrofia retinica; una malattia rara e genetica dell’occhio che colpisce esclusivamente gli uomini (si stima 1 su 25.000) e causa cecità entro la terza decade di vita – spiega Ziccardi, che insieme a Mariacristina Parravano gestisce l’Ambulatorio di Neuroftalmologia e Malattie Genetiche e Rare della struttura.”

In particolare, esistono due varianti della malattia, causate da due geni diversi, il gene RPGR e il gene RP2. Il gene RPGR è la responsabile del 75% dei casi ed è il gene oggetto dello studio di fase 3, mirato a valutare l’efficacia della cura. Nei soggetti che verranno trattati verrà iniettato un prodotto genico con un vettore virale Adenovirus-associato di tipo 5). La somministrazione avverrà attraverso un’iniezione sottoretinica preceduta da vitrectomia standard bilaterale. In futuro c’è l’auspicio che le terapie possano essere somministrata per via di iniezioni intravitreali.

Come si misura l’efficacia

La retinite pigmentosa legata al cromosoma X è una malattia rara ma non tra le più rare. I pazienti arruolati nei 32 centri mondiali coinvolti saranno 66, selezionati secondo parametri molto stringenti. Saranno divisi in due gruppi. Il primo riceverà il trattamento appena dopo l’arruolamento, il secondo fungerà da gruppo di controllo per il primo anno sottoponendosi alla terapia genica solo nel secondo anno del trial.

Ovviamente, con lo studio si vuole capire se davvero questo approccio genetico potrà modificare la storia della malattia. Come ricordano gli esperti, la valutazione concernerà sia l’efficacia che la sicurezza. L’esito principale è la misurazione delle variazioni del campo visivo dei pazienti per mezzo della perimetria statica. La malattia colpisce, infatti, prima i bastoncelli, le cellule periferiche della retina, compromettendo sia l’estensione del campo visivo sia la visione con poca luce. Solo successivamente, l’ipovisione si estende alla macula, la parte centrale della retina.

Il prodotto genico si rivelerà efficace, perciò, se raggiungerà i bastoncelli e se si avvierà la giusta sintesi proteica correlata al gene RPGR, in questo modo portando a un misurabile miglioramento visivo. “Ma non sarà questo l’unico parametro di valutazione – ricorda Ziccardi. La terapia genica in generale funziona solo se altri eventi si combinano positivamente.

L’immunogenicità è uno di questi eventi: la risposta immunitaria del corpo umano naturalmente contrasta il prodotto genico e bisogna che avvenga che questa risposta (attraverso gli anticorpi neutralizzanti) non arrivi a compromettere l’efficacia del farmaco. Anche la genotossicità è un parametro importante: l’obiettivo è trasferire nel DNA della persona il gene sostitutivo, assicurandosi, però, che nessuna porzione del genoma virale si insedi a sua volta in esso. Infine, occorre la persistenza a lungo termine della trascrizione genica. Auspicabilmente, l’effetto terapeutico durerà per tutta la vita e la malattia sarà curata. Ma, ovviamente, dobbiamo aspettare i risultati”.